生体適合性と結腸直腸抗がん剤

May 04, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 14127 (2022) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

現在の研究では、超音波化学的アプローチにより、さまざまなナノ粒子スピネルフェライトシリーズ (MFe2O4、Co0.5M0.5Fe2O4、M = Co、Mn、Ni、Mg、Cu、または Zn) が得られました。 次に、ゾルゲル法を使用して、これらのナノ粒子をBaTiO3 (BTO)でコーティングすることにより、コアシェル磁電ナノ複合材料を設計しました。 調製したサンプルの構造と形態は、粉末 X 線回折 (XRD)、エネルギー分散型 X 線分光法 (EDX) と組み合わせた走査型電子顕微鏡 (SEM)、高分解能透過型電子顕微鏡 (HR-TEM)、そしてゼータ電位。 XRD分析では、二次相の痕跡もなく、スピネルフェライト相とBTO相の存在が示されました。 両方の相は立方晶構造で結晶化しました。 ＳＥＭ顕微鏡写真は、不均一な二相配向と異なる程度の凝集を有する球形粒子の凝集を示した。 さらに、HR-TEM により、スピネルフェライト相および BTO 相の面間隔とよく一致する面間 d 面が明らかになりました。 これらの技術と EDX 分析により、所望のナノ複合材料の形成が成功したことが確認されました。 ゼータ電位も調査されました。 (MFe2O4、CoMFe) MNP およびコアシェル (MFe2O4@BTO、CoMFe@BTO) 磁電ナノ複合材料の生物学的影響を、MTT および DAPI アッセイによって調べました。 48 時間の治療後、ヒト結腸直腸癌細胞 (HCT-116) における MNP および MENC の抗癌活性を、正常な非癌細胞 (HEK-293) の細胞適合性と比較して調べました。 MNP は抗結腸癌能力を有し、MENC は保護生体適合性 BTO 層の存在により回復効果を示すことが確立されました。 NP の RBC 溶血効果は、非溶血効果から低溶血効果までの範囲に及びます。 この効果はゼータ電位による表面電荷に起因すると考えられますが、CoMnFe は CoFe2O4 や MnFe2O4 と比較して安定で最も低いゼータ電位を有し、シェルの保護効果にも影響します。 これらの発見は、抗がん剤としての MNP と有望な薬物ナノキャリアとしての MENC の生物医学的応用の幅広い展望を切り開きます。

ナノ粒子は、生物学的障壁を克服し、投与しなければならない薬剤の用量を最小限に抑え1、副作用を軽減できるため、生物医学における薬物送達システムとしてよく知られています。 磁電ナノ複合材料 (MENC) は、磁性ナノ粒子技術の最新開発です。 MENC は磁気特性と新しい電気特性の両方を備えています2。 生物学的環境における MENC の作用メカニズムは、主にがん細胞上の孔の形成に関係しています 3。 がん細胞の電気的特性 Vm は、対応する正常な細胞とは異なります。 腫瘍細胞は独特の生体電気特性を示し、さまざまな腫瘍細胞の電気生理学的分析では、細胞の急速な成長状態に有利​​な脱分極（つまり負性が低い）が示されました4、5、6。 脱分極した膜電位により腫瘍細胞はエレクトロポレーションに対してより感受性が高く、生成された細孔を通って細胞内に送達されることが可能になります7。 MENC によって生成される電場は、多くのパラメータによって変化させることができます。パラメータの 1 つは、コアシェル型 MENC の磁気相 (コア) のタイプです。

チタン酸バリウム、BaTiO3 (BTO と表記) は、微細な構造変形に応答して電気分極の生成を通じて圧電特性を示すスマートな材料です 8。 BTO は、生体細胞と接触した場合の高い生体適合性を含む生物学的特性を備えていると述べられています。 したがって、生物医学への応用において有望な材料と考えられています9。 チョファニら。 らは、間葉系幹細胞 (MSC) に対する 100 μg/ml などの高濃度での BTO NP の細胞適合性を報告しました 10。 参考文献11によれば、ポリ(乳酸-グリコール酸)/BTO NPは、細胞接着における役割と、骨芽細胞と骨細胞の分化と増殖に対する影響を示しています。

スピネルフェライトは、化学組成の多様性により、さまざまな用途で幅広い物理的特性をもたらすため、酸化鉄材料の中で最も魅力的なグループです12、13、14、15。 スピネル フェライトの構造は、32 個の O2- アニオンと 24 個のカチオンに細分される合計 56 個の原子を含む酸素イオンの立方最密配置で構成されています。 スピネルフェライト構造には 2 つの結晶学的サイトがあり、8 つの A サイトが四面体配位のカチオンによって占められ、16 つの B サイトが八面体配位しています 16。 スピネルの磁気特性は、金属カチオンの種類と 2 つの結晶サイト間の分布によって決まります 17、18。 金属カチオンの分布は、カチオンのイオン半径、格子間サイトのサイズ、安定化エネルギー、調製方法、反応条件などのいくつかの要因によって影響されます19。 磁性材料は、磁化および消磁する能力に基づいて分類されます。 一般に磁性材料には硬磁石と軟磁石の2種類があります。 硬質磁石は磁場が印加されていない状態でも永久磁化を保持しますが、軟質磁石は容易に磁化および消磁されます。

磁性ナノ粒子は、診断やがん治療のための生物医学への応用において大きな関心を集めています20。 磁性ナノ粒子は薬物送達システムとして機能することができ、受動的または能動的ターゲティングを通じて腫瘍部位に蓄積します。 受動的ターゲティングは主に、漏出性の性質と生理学的に欠陥のある腫瘍血管系、および排液のためのリンパ系の欠如による透過性および保持の強化（EPR）効果の利用に依存します23。 それとは対照的に、アクティブなターゲティングは、印加された磁場を介したナノ粒子の磁気応答に基づいています。 ハイパーサーミアは、高温 (40 ～ 45 °C) にさらされるとがん細胞が破壊されるもう 1 つのがん治療技術です 24、25、26、27。 磁性ナノ粒子は、交流磁場にさらされると、回転磁気モーメントの緩和により熱を発生します20。 さらに、磁性ナノ粒子は、磁気共鳴画像法 (MRI) における造影剤の増強として利用されています 28。

ナノ粒子の潜在的な実用的な生物学的応用は、その毒性が十分に理解されている場合にのみ考慮することができます。 特に、生物医学への応用を目的とした新しいナノ材料はそのたびに、その生物学的安全性について広範な検査を必要としました。 ナノ粒子は血流注入によって赤血球 (RBC) と直接接触する可能性があるため、溶血は重要な血液適合性分析です。 赤血球膜が損傷すると溶血が起こり、ヘモグロビンが漏出します。 これは、腎毒性、高血圧、貧血などの健康への悪影響を引き起こします。 さらに、他の血液コンパートメント [血小板および白血球 (WBC)] も、凝固または免疫不全を引き起こす血管内溶血によって影響を受ける可能性があります 29,30。 いくつかの報告では、Fe3O4、ZnFe2O4、CaFe2O4、CuFe2O4、MgFe2O4、NiFe2O4、および MnFe2O4 MNP は 10 μg/0.1 ml 濃度を超える濃度で使用すると毒性効果を示し、CaxMgxNi1−2xFe2O4 (x ≤ 0.05) は毒性を示すことが示されています。 ) NP は 100 μg/0.1 ml で細胞生存率の低下を示しました 36。 ナノ粒子と細胞の相互作用は、ナノ粒子が細胞表面に付着することによって開始され、その後、エンドサイトーシスを介して内部移行され、消化液胞内に蓄積されます。 したがって、高濃度では細胞への粒子の過剰負荷により細胞毒性が発生する可能性が非常に高くなります 32。

私たちの知る限り、コアシェル (MFe2O4@BTO、Co0.5M0.5Fe2O4@BTO、M = Mn、Ni、Mg、Cu、Zn、または Co) の生物活性検査に関する証拠は文献に見つかっていません。ヒト結腸直腸癌 (HCT-116) およびヒト胎児腎臓 (HEK-293) 細胞株に関する MENC。 したがって、この研究は、MNP と MENC が健康な培養細胞に悪影響を及ぼさず、がん細胞の増殖を促進しないことを確認することを目的としています。 我々は、それぞれ超音波化学的アプローチとゾルゲル合成アプローチによって MNP と MENC を調製しました。 表面および構造の特性評価は、XRD、SEM、EDX、TEM、およびゼータ電位手順を通じて調査されました。 次に、使用済み細胞に対する BTO の保護特性に特に焦点を当て、MTT アッセイ、核 DAPI 染色、HCT-116、HEK-293、および赤血球の溶血分析を通じて、細胞適合性と細胞生存率の予備的な in vitro 評価を実施しました。細胞。

図 1 は、調製したスピネル フェライト (CoFe2O4、CoMnFe) MNP およびコアシェル MENC (MFe2O4@BTO、CoMFe@BTO、M = Mn、Ni、Mg、Cu、Zn、または Co) の XRD パターンを表しています。 XRD では、不純物相の痕跡もなく、純粋なスピネル フェライトとコアシェル構造が示されました。 それは、(220)、(311)、(222)、(400)、(422)、(511)、および (440) としてインデックス付けされる (CoFe2O4、CoMnFe) のスピネル面の特徴的なピークを実証しました。 カード番号 96-591-006437、38、39、40 によると、スピネルの記録されたピークは、スピネル フェライトの立方構造および空間群 Fd-3m とよく一致しました。 さらに、コアシェル (MFe2O4@BTO、CoMFe@BTO、M = Mn、Ni、Mg、Cu、Zn、または Co) MENC の XRD により、2 つの異なる結晶方位 (スピネル相とペロブスカイト相) の存在とその組み合わせが明らかになりました。 。 不純物や中間相が存在しないことは、複合材料の形成が成功していることと、調製方法の効率性を裏付けています。 コアシェル (MFe2O4@BTO、CoMFe@BTO) MENC のプレーンは、カード番号 96-210-0863 による純粋な BTO の立方体構造、残りの面 (220)、(311)、(511)、および (440) は (MFe2O4、CoMFe) MNP 用です。 ここで、ＸＲＤ相同定により、ＢＴＯ相が立方晶ペロブスカイト構造と一致することが示された。 これは、(200) と (002) の分割ピークが存在しないこと、および⁓ 4541,42 に単一のピークが存在することによって証明されました。 構造を詳細に分析するために、スピネル相と BTO 相の両方の 2 相モデルを使用してリートベルト精密化が実行され、実験による回折パターンと Match3! による標準データベースが比較されました。 表 1 に示すように、格子パラメータ a、単位セル体積 V、結晶子サイズを抽出する Fullproof ソフトウェアを使用しました。すべてのコアシェル MENC の平均結晶子サイズ (DXRD) は、最も強いピーク (311) と ( 101) 有名な Debye-Scherrer の式を使用すると、DXRD 値は 27 ～ 46 nm の範囲で見つかりました。

(CoFe2O4、CoMnFe) MNP およびコアシェル (MFe2O4@BTO、CoMFe@BTO; M = Mn、Ni、Mg、Cu、Zn、または Co) MENC の洗練された XRD 粉末パターン。

コアシェル（ZnFe2O4@BTO、MnFe2O4@BTO、CoFe2O4@BTO、CoCuFe@BTO、CoMnFe@BTO、CoZnFe@BTO）MENCの形態と微細構造をSEMおよびTEMで研究しました。 SEM顕微鏡写真により、図2Aに示すように、コアシェルMENCの球状形態が確認されました。 サンプルは、凝集した球状粒子の不均一な二相配向 (明るい領域と中程度の暗い領域) を示します。 コーティングプロセス中に BTO 前駆体溶液中で MNP を強力に超音波処理して分散させても、コア材料を完全に分散させることは困難です。 したがって、磁性の性質により、それらは互いに密に詰め込まれます。 さらに、各組成のスピネルフェライト MNP の形状、凝集度、挙動の違いにより、コアの種類を変えると形態の違いが明らかです。 コアシェル（ZnFe2O4@BTO、MnFe2O4@BTO、CuFe2O4@BTO、CoNiFe@BTO、CoZnFe@BTO、およびCoMgFe@BTO）MENCの元素組成を、SEMを備えたEDXによって検査しました。 この分析は、コアシェル MENC の化学純度とその化学量論を確認するために実施されました。 代表的な元素組成を図 2B に示します。 EDX スペクトルは、準備されたサンプルの純度を示す不純物の痕跡もなく、元素の存在を強調しました。 TEM 画像では、図 3 に示すように、コアの暗い領域 (スピネル フェライト MNP 相) と周囲の明るいシェル (BTO 相) の形成が強調されています。TEM 画像では 2 つの相間の界面を明確に区別できます。 コアシェルの色の変化は、MNP と BTO43 の透過強度と電子透過効率の違いによるものです。 さらに、MNP は BTO マトリックス内で凝集体を形成します。 対応する高解像度透過型電子顕微鏡 (HR-TEM) 画像は、磁気コアと BTO シェルの明確な格子縞を示しています。 HR-TEM 画像ではモアレ パターンが支配的であり、フェライト相と BTO 相の結晶方位の干渉が明確に示されています。 ２つの相の結晶学は、フェライト相の面およびＢＴＯ相の面とよく一致する面間ｄ間隔を計算することによって証明された。 HR-TEM では、スピネルフェライト相と BTO 相の間の界面が明確に示されています。 したがって、この界面では、フェライト相と強誘電体相の間でひずみの移動が起こる可能性があり、コアシェルナノ複合材料内に強力な ME 結合を構築するのに適している可能性があります。

(A) コアシェルの SEM 画像 (a) ZnFe2O4@BTO、MnFe2O4@BTO および CoFe2O4@BTO (b) CoCuFe@BTO、CoMnFe@BTO および CoZnFe@BTO MENC。 (B) コアシェルの EDX スペクトル (a) ZnFe2O4@BTO、MnFe2O4@BTO および CuFe2O4@BTO (b) CoNiFe@BTO、CoZnFe@BTO、および CoMgFe@BTO MENC。

(a) MgFe2O4@BTO、(b) CoNiFe@BTO MENC のコアシェルの TEM および HR-TEM 画像。

ゼータ電位は、ナノ粒子の表面電荷を評価し、その安定性を予測し、表面の状態を推測するための貴重な技術です 44。 通常、- 10 ～ + 10 の範囲のゼータ電位を持つナノ粒子は中性の電荷を持ちますが、+ 30 mV より高いゼータ値または - 30 mV より低いゼータ値は、それぞれ高度にアニオン性およびカチオン性の表面を示します 38。 MNP および MENC のゼータ電位を調査し、表 2 にまとめました。ゼータ電位の結果から、他の MNP および MENC と比較して MnFe2O4 が最も高いゼータ電位を有し、次いで CoFe2O4 であることが明らかです。 CoMnFe は最も低いゼータ電位を示しました。 さらに、結果は、MNP と MENC がカチオン性表面を持つことを示しました 45。

インビトロ分析は、ヒトの疾患研究にとって理想的なモデルです。 高い透明性を備え、in vivo 研究に適した薬物濃度を特定したり、処理された生体材料の細胞に対する毒性をテストしたりできます。 MTT アッセイは、ISO 規格 10993-546 に従って、試験サンプルの用量反応関係を示す物質の細胞毒性を調べるために行われる一般的な分析手法です。 したがって、我々は、3[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2を使用してミトコンドリア還元酵素活性を測定することにより、2つの異なる細胞株HCT-116およびHEK-293に対するスピネルフェライト磁性ナノ粒子MNPおよびコアシェルMENCの影響を調べました。基質として臭化,5-ジフェニルテトラゾリウム (MTT) を使用します。 生細胞は、MTT を黄色の水溶性色素から不溶性の紫色の結晶化ホルマザン生成物に還元する能力を持っています。 ジメチルスルホキシド (DMSO) を使用してホルマザン結晶を溶解し、570 nm の波長で溶液の吸光度を測定することで定量しました。 結果として得られる値は、生細胞の数と相関します。 図 4 は、141.75 μg/0.1 ml の濃度の単純スピ​​ネル フェライト MFe2O4 (M = Co、および Mn) で 48 時間処理した場合の、正常細胞 HEK-293 および癌細胞 HCT-116 の大幅な減少を示しています。 これらの磁気コアは両方の細胞株に対して毒性効果を示しましたが、これは Co および Mn 元素の存在によって説明できる可能性があります。 細胞システムは、鉄生理学の一部として鉄とその酸化物 NP を扱います。 おそらく、MNP は、低 pH でのファゴリソソーム内のさまざまな加水分解酵素、および鉄代謝に関与し、自然の鉄代謝経路に従って利用されるタンパク質の影響下で鉄イオンに分解されます 47,48。 それにもかかわらず、リソソーム内での CoFe2O4 の分解により、コバルトイオン Co2+ のエッチングと放出が遅くなり、大量に摂取すると有毒であることが知られています 49,50。 さらに、Hsiao らによると、細胞毒性は「トロイの木馬」メカニズムとして知られる細胞内の金属 NP のイオン化に起因する可能性があります 51。 Balakrishnanらによると、以前の研究でもMNPの毒性が示されている。 CoFe2O4 は 24 時間で中等度の毒性を示し、その後 72 時間のインキュベーションタイムラインで徐々に毒性を増加させたことが明らかになりました 49。 M. アハメッドら。 CoFe2O4 NP は、ヒト肝細胞株 (HepG2) において 50 ～ 400 μg/ml の用量範囲で、活性酸素種 (ROS) の生成により細胞毒性を誘発することが証明されました 52。 別の報告では、MnFe2O4 が乳がん 4T1 細胞に侵入した後に細胞死を引き起こすさまざまな細胞損傷と変化を引き起こしたことが確認されました 53。 生体適合性 BTO でコーティングされた CoFe2O4 は、両方の細胞株に対して保護効果を示しました。 しかし、BTO は MnFe2O4 MNP および MnFe2O4@BTO MENC の毒性効果を保護できませんでした。HEK-293 を BTO でコーティングした後、大幅な減少が示されました。 抗アポトーシス効果は、HEK-293 上の NiFe2O4@BTO MENC で観察され、細胞生存率の大幅な増加が見られました（図 5）。さらに、観察された HEK-293 の増殖は有意ではありませんが、MFe2O4 で処理すると疑わしいです。 @BTO (M = Zn、Cu、Mg) MENC。 したがって、時間と用量の影響方法を理解するには、異なるインキュベーション時間と異なる濃度でさらなる実験が必要です。

MTT アッセイによる (a) HEK-293 細胞株と (b) HCT-116 細胞株の平均細胞生存率。 細胞を以下のコア複合材料 MFe2O4 (M = Co、Ni、Mn、Mg、Zn、および Cu) MNP で処理し、処理濃度は 141.75 μg/0.1 ml で 48 時間処理しました。 n = 4 およびエラーバー ± SEM *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; 対コントロール。

MTT アッセイによる (a) HEK-293 細胞株と (b) HCT-116 細胞株の平均細胞生存率。 細胞を以下のコア複合材料MFe2O4@BTO(M=Co、Ni、Mn、Mg、Zn、およびCu)で処理し、処理濃度は141.75μg/0.1mlで48時間処理した。 n = 4 およびエラーバー ± SEM *p < 0.05; 対コントロール。

前のグループから CoFe2O4 MNP を選択し、毒性の軽減と物理的特性の向上を目的として、さまざまな遷移金属 CoMFe (M = Ni、Cu、Mg、Zn、Mn)、つまり硬磁性混合フェライトをドーピングすることで Co2+ 濃度を低減しました。 両方の細胞株 HCT-116 と HEK-293 を、CoMFe (M = Ni、Cu、Mg、Zn、および Mn) MNP および CoMFe@BTO (M = Ni、Cu、Mg、Zn、および Mn) MENC で濃度処理しました。 141.75μg/0.1ml。 48 時間の処理後の結果から、CoNiFe は対照と比較して両方の細胞株に対して有意な毒性効果を示し、CoMnFe は濃度 (141.75 μg/0.1 ml) で結腸癌細胞に対して選択的統計的に有意な阻害効果 p < 0.05 を示したことが明らかになりました。これらの結果は、CoMnFeが、in vitroでの対照と比較してHCT-116に対する選択毒性を誘発するため、141.75μg/0.1mlの濃度で結腸癌治療の有望な候補となり得ることを示唆した。 以前の報告では、Ni NP が癌性ヒト肺上皮 A549 細胞において細胞毒性を引き起こすことが明らかになりました 54。 Freitas らによると、酸化ストレスの誘発は、ROS55 の生成による Ni の有害な影響について最も頻繁に議論されるメカニズムです。 ここでは、金属イオン Co2+ と Ni2+ の両方の相乗効果による CoNiFe MNP の毒性を予想しました。 CoMgFe は正常細胞 HEK-293 において有意ではない増殖 (p > 0.05) を示し、結果を確認するにはさらなる実験が必要です。 図 7 は、CoMFe@BTO (M = Ni、Cu、Mg、Zn、および Mn) MENC で処理した両方の細胞株の細胞生存率を示しています。 BTO コーティング層の存在により、CoMFe の毒性およびアポトーシス促進効果が抑制されました。 その結果、図7に示すように、BTOコーティングされたCoMFe@BTO（M = Ni、Cu、Mg、Zn、およびMn）MENCの場合、コーティングされていないものよりも細胞生存率がより良好であることが明らかになりました。 BTO は HEK-293 および HCT-116 細胞に対して回復効果を示しましたが、両細胞株の大量死の兆候は観察されず、CoMFe@BTO MENC には毒性がない可能性があることが確認されました。 一般に、我々は、MENC が特定の複合材料内で細胞生存率を維持するか、細胞増殖を促進することを観察しました。 これは、BTO シェルの存在に関連している可能性があります。 これは圧電ナノ材料であり、生理学的環境下で細胞の成長を促進する活性基質として機能する能力を持っています9。 BTO は、細胞の移動と付着による一時的な構造変形に応答して電気刺激を生成できます8。 生成された電気パルスは周囲の細胞に伝達され、細胞シグナル伝達経路を促進し、成長因子の合成を担う Ca2+-カルモジュリン経路を刺激して細胞増殖を促進します 56,57。 G.ゲンチら。 BTO NP を使用して組織再生を促進しました。 彼らは、足場内に BTO NP が存在すると、72 時間後から H9c2 筋芽細胞の成長速度と増殖を促進できることを示しました。 BTO は、幅広いナノ医療用途において大きな可能性を秘めた最も有望なナノ材料です。 その良好な生体適合性、保護性、および薬物送達、細胞刺激、組織工学などの多機能治療システムへの応用性により、58。

MTT アッセイによる (a) HEK-293 細胞株と (b) HCT-116 細胞株の平均細胞生存率。 細胞を以下の条件 CoMFe2O4 (M = Ni、Mn、Mg、Zn、および Cu) MNP で 48 時間処理しました。 n = 4 つの依存実験。 エラーバー ± SEM *p < 0.05; ***p < 0.001; 対コントロール。

MTT アッセイによる (a) HEK-293 細胞株と (b) HCT-116 細胞株の平均細胞生存率。 細胞を以下の条件 CoMFe2O4@BTO (M = Ni、Mn、Mg、Zn、および Cu) MENC で 48 時間処理しました。 n = 4 つの依存実験。 エラーバー±SEM

定量的研究は、DAPI (4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール) 染色を使用した共焦点顕微鏡下での細胞核形態視覚化の定性分析によってさらに強化されました。 これは DNA に非常に強く結合する蛍光染色で、マイナー グローブの AT に富む領域と関連しているようです 59。 DAPI が生細胞を通過する効率は低いため、染色の有効性は低くなります。そのため、DAPI が細胞に入り DNA と結合するには、細胞を透過処理するか固定する必要があります。 DAPI は通常、細胞計数、アポトーシスの測定、および高伝導イメージング解析における核セグメンテーション ツールに使用されます。 このレポートでは、結腸直腸癌 HCT-116 細胞を DAPI で染色し、核 DNA に対する MNP と MENC の影響を視覚化しました。 また、核の数を特定し、クロマチンの凝縮、核の収縮、断片化などのアポトーシスの特徴を視覚化し、全体的な細胞形態を評価するためにも使用されました 31,60。 図８ＢおよびＣは、対照細胞と比較した、ＣｏＦｅ ２ Ｏ ４ およびＭｎＦｅ ２ Ｏ ４ ＭＮＰによる処理による結腸癌細胞に対する阻害作用を図８Ａに示す。 我々は、アポトーシスの兆候が細胞間で優勢であり、細胞数が明らかに減少していることを観察しました。 一方、細胞に対する回復効果を示したBTOの生体適合性層の存在により、MFe2O4@BTO（M = Co、Mn）では軽度の細胞死が観察されました（図8E、F）。

MNP および MENC 処理の影響 48 時間の処理後に HCT-116 細胞が DAPI で染色されました。 (A、D) はコントロールセル、(B) (CoFe2O4)、(C) (MnFe2O4)、(E) (CoFe2O4@BTO)、(F) (MnFe2O4@BTO) です。 矢印はアポトーシスの兆候を示しています。

同様に、HCT-116 細胞株を CoMFe (M = Ni、Mn) MNP および CoMFe@BTO (M = Ni、Mn) MENC で処理し、48 時間インキュベートしました。 MTTの結果と一致して、我々はCoMnFe MNPが癌細胞に対して阻害作用を示すことを観察した（図9C）。 ただし、その効果は、個々の複合材料 MFe2O4 (M = Co、Mn) で観察されたほど強力ではありませんでした。 さらに、図９Ｂに示すように、ＣｏＮｉＦｅ ＭＮＰで処理した癌細胞では、細胞死、核凝縮、および断片化が明らかに増加している。 これらの発見は、CoMFe (M = Ni、Mn) MNP がアポトーシス促進効果を通じて細胞死を促進することを示唆しています。 BTOコーティング層はMNPの阻害効果を緩和します。 図９ＥおよびＦは、核が図９Ｄを制御するのに近い形態を有しており、細胞減少およびアポトーシスの兆候が最小限であることを明らかにした。 対照細胞は無傷のままであり、図１および図２に示すように、核凝縮も細胞膜の崩壊も細胞死も示さない。 8A、Dおよび9A、D。

48時間処理後にDAPIで染色したHCT-116細胞に対するMNPおよびMENC処理の影響。 (A、D) はコントロールセル、(B) (CoNiFe)、(C) (CoMnFe)、(E) (CoNiFe@BTO)、(F) (CoMnFe@BTO) です。 矢印はアポトーシスの兆候を示しています。

溶血電位アッセイは、図 2 および 3 に示すように、細胞レベルでさまざまな MNP および MENC 製剤の毒性を評価するために実施されました。 ISO 10993-4 によると、ナノマテリアルを含む、またはナノマテリアルを生成する医療機器の血液適合性評価を表します。 この規格では、溶血率の次の基準が記載されており、(0 ～ 2%) は非溶血性生体材料、(2 ～ 5%) わずかに溶血性、または (> 5%) 溶血性です 29。 この研究のすべての配合物は、最低濃度 33 µg/0.1 ml で、コア (MFe2O4、CoMFe2O4、M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) MNP またはコアシェル (MFe2O4@) のいずれかであることが観察されています。 BTO、CoMFe2O4@BTO; M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) MENC は非溶血効果 (0 ～ 2%) を示しました。 対照的に、最高濃度の 276 µg/0.1 ml では、表 3 および図 12 に詳述されているように、わずかから高度の溶血効果 (> 5%) が示されました。綿密な分析によると、生体適合性 BTO 層の存在は、次の点で重要な役割を果たしています。図 12 に示すように、最高濃度であっても、さまざまなコア製剤の溶血効果を低減できます。大きな表面積対体積比は、粒子のサイズが小さくなるほど表面積が大きくなる NP の最も重要なパラメータの 1 つです。持っている。 ただし、NP は表面積が大きいため、薬物の充填量が大きいという利点があります。 これらは酸素と組織の反応を促進し、細胞の酸化ストレス因子であるフリーラジカル 47 を生成します。 細胞毒性とヒト細胞のアポトーシスは一般に、MNP への曝露による ROS 生成と酸化ストレスに基づいていることが文献から認められています 61、62、63。 いくつかの研究では、ナノ粒子 ROS をブロックすると、赤血球膜との相互作用が最小限に抑えられ、したがって潜在的な溶血効果が最小限に抑えられることが報告されています 64。 したがって、コーティングされていない MNP は、細胞との直接接触により細胞毒性を示す可能性があります 65。

(MFe2O4、CoMFe2O4; M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) MNP および (MFe2O4@BTO、CoMFe2O4@BTO; M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) の溶血効果を示します。最低濃度 33 μg/0.1 ml の MENC。 データは、2 つの個別の実験の平均値 ± SEM を表します。 PBS 中の正常血液サンプルをネガティブコントロールとして使用します。 一方、SDS は陽性対照の溶血率が 80% 以上でした。

(MFe2O4、CoMFe2O4; M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) MNP および (MFe2O4@BTO、CoMFe2O4@BTO; M = Ni、Co、Mn、Mg、Zn、および Cu) の溶血効果を示します。最高濃度 276 μg/0.1 ml の MENC。 データは、2 つの個別の実験の平均値 ± SEM を表します。 PBS 中の正常血液サンプルをネガティブコントロールとして使用します。 一方、SDS は陽性対照の溶血率が 80% 以上でした。

溶血効果の可視化を示します。 (A) ポジティブコントロールとネガティブコントロールに関する (CuFe2O4) の最低濃度と最高濃度の比較。 (B) 最高濃度 276 μg/0.1 ml における CoCuFe2O4 中の BTO 生体適合性層の存在の影響。

NP の細胞毒性と血液学的悪影響は、さまざまな粒子パラメーターに依存します。 主な影響要因は、材料の形態、サイズ、組成、疎水性、表面積、および表面電荷です29。 一方で、細胞の種類、培養、曝露条件（細胞密度、粒子濃度、温度など）などのさまざまな生物学的パラメータが細胞毒性に影響を与えます66。酸化ストレスに加えて、他の毒性メカニズムや傷害の形態はNPの相互作用に起因する可能性があります。これには、タンパク質変性、膜損傷、DNA 損傷、および免疫反応性が含まれます 67。または細胞アポトーシスを引き起こす分析酵素の細胞への漏出につながるリソソーム膜の分析 68。得られた溶血および細胞毒性の結果を表 3 にまとめます。磁性フェライトは細胞生存率の明らかな低下を示しましたが、通常構造の磁性フェライトは細胞生存率の維持または細胞増殖の促進を通じて反対の作用を示しました. これらの発見は、粒子などのさまざまなパラメーターに依存するスピネルフェライトMNPの活性によって説明できますサイズ、表面テクスチャリング、安定性、金属イオン酸化還元特性、四面体サイトと八面体サイト間のカチオン分布69。 CoFe2O4 は逆スピネルフェライトに属し、Fe3+ は四面体配位を持ち、(Co2+) と (Fe3+) は八面体サイトに均等に分布しています 70。 脊髄のフェライト MNP 表面は主に八面体部位で構成されています。 以前の報告によると、八面体の位置を占める金属イオンは、結合長が長いため、触媒活性において重要な役割を果たしています。 したがって、反応物質分子と容易に相互作用することができます69、71、72。 しかし、四面体サイトを占めていた金属イオンは還元活性にはほとんど寄与しません。 この微結晶配位部位の不活性は、原子価と配位数が低いため、強い金属と酸素の結合に起因すると考えられます。 さらに、四面体カチオンは反応物に自由にアクセスできません73。 イブラヒムら。 らは、CoFe2O4 と比較して MnFe2O4 の場合の触媒反応が最も高く、両方とも ZnFe2O4 の触媒反応を上回ったと報告しています。 彼らは、これはフェライト副格子の八面体位置に (Mn2+ および Fe3+) または (Co2+ および Fe3+) イオンが存在するためであるのに対し、ZnFe2O4 には Fe3+ イオンのみが存在するためであると主張しました69。 綿密な調査の結果、単純なフェライト MNP である CoFe2O4 および MnFe2O4 が両方の細胞株に対して毒性効果を示すことがわかりました。 しかし、CoMnFe の複合材料は、表 3 に示すように、HCT-116 に対して顕著な選択的抗がん効果を示しました。さらに、CoMnFe MNP は最高濃度 276 μg/0.1 ml でも非溶血効果を示しましたが、CoFe2O4 MNP は同じ濃度でも示されています。わずかに溶血効果を示しました。 これは、電子構造と相関する単純な磁性フェライトと混合磁性フェライトの異なる触媒作用、および異なる金属間の相乗的相互作用に起因すると考えられます74。 さらに、これは、CoFe2O4 および MnFe2O4 と比較して、CoMnFe が安定で最も低いゼータ電位を有する表 2 のゼータ電位測定からの表面電荷と相関している可能性があります。

MNP は超音波照射技術を使用して調製されました。 これらの試薬は、(Ni(NO3)2・6H2O)硝酸ニッケル、(Zn(NO3)2・6H2O)硝酸亜鉛六水和物、(Cu(NO3)2・H2O)硝酸銅四水和物、(Fe(NO3)2・9H2O)鉄硝酸九水和物、(Co(NO3)2・6H2O)硝酸コバルト六水和物、(Mn(NO3)2・6H2O)硝酸マンガン六水和物、(Mg(NO3)2・6H2O)硝酸マグネシウム六水和物、(Ca(NO3)2・4H2O) ）硝酸カルシウム四水和物を出発調製材料として使用した。 各材料から適切な化学量論を取得し、連続的に撹拌しながら脱イオン水と混合して、個別のスピネルフェライトを調製しました。

均一な金属溶液が得られたら、2 M NaOH 溶液を使用して pH を 11 に均等に調整しました。 超音波処理プローブ（出力７０Ｗ、周波数２０ｋＨｚの超音波ホモジナイザーＵＺ ＳＯＮＯＰＵＬＳ ＨＤ ２０７０）を使用して、１時間反応を行った。 得られた生成物を熱脱イオン水で数回洗浄した。 次に、それを180℃で12時間乾燥させ、メノウ乳鉢で粉砕してMNPを得ました。

MENC の調製には、クエン酸ゾル - ゲル自動燃焼手順が使用されました。 まず、１．９ｇの炭酸バリウムを、１０ｍｌの脱イオン水および１０ｍｌのエタノールと、２０分間連続的に撹拌しながら混合した。 同様に、2.8mlのチタン(IV)イソプロポキシドを50mlのエタノールおよび50mlの脱イオン水と、それぞれ80℃の温度で30分間加熱および撹拌し続けながら混合した。 別のビーカーで、これらの 2 つの調製した溶液を混合し、次に 4.2 g のクエン酸を加え、(80 °C) のホットプレート上に置き、20 分間撹拌しました。 調製したままのＭＮＰを、室温で３０分間超音波処理浴を使用して２０ｍｌのエタノール中に分散させた。 その後、MNP 懸濁液を調製した BTO 前駆体溶液と混合し、超音波処理槽に入れて 80 °C で 2 時間激しく振動させました。 最後に、得られた生成物を８０℃のホットプレート上に保持し、溶液がゲルに近い白色になるまで保持した。 次に、温度を 120 °C に上げて、形成されたゲルを燃焼させます。 続いて、受け取った粉末を粉砕し、マッフル炉内で 800 °C で 5 時間焼成して、コアシェル型 MENC 粉末を得ました。 図 13 は、実験手順の概略シーケンスを示しています。

MNP および MENC の準備プロセスの実験手順スキーム。

結晶微細構造は、室温でリガク ベンチトップ ミニフレックス X 線回折 (XRD、Cu Kα 線) によって測定されました。 リートベルト精密化は、位相解析ソフトウェア (Match3! および Fullproof) を介して実験回折パターンと標準データベースを比較することにより、準備されたサンプルの位相を決定するために実行されました。 イメージング技術には、エネルギー分散型 X 線分光法 (EDX) システムと組み合わせた走査電子顕微鏡 (SEM) が含まれ、複合材料の表面形態を調べるために透過型電子顕微鏡 (TEM) が使用されました。 脱イオン水中の MNP および MENC のゼータ電位は、動的光散乱 (DLS) (ZEN5600、マルバーン、英国) によって測定されました。

この研究では、米国バージニア州マナサスの ATCC (American Type Culture Collection) から購入した正常で健康なヒト胎児腎臓細胞 (HEK-293) とヒト結腸直腸癌細胞 (HCT-116) を使用して、以下の影響を評価しました。 MNPとMENC。 以前に説明したように、比色 MTT アッセイを利用して細胞生存率を測定しました 75。 簡単に言うと、80% を超えるコンフルエンスを有する細胞をトリプシン処理して計数しました。 その後、細胞を96ウェルプレートに播種し、対照群を除き、さまざまな濃度（33〜267μg/0.1ml）のMNPおよびMENCで処理しました。 48時間後、細胞をMTT(5mg/ml)溶液で処理し、4時間保存した。 最後に、細胞を洗浄し、マイクロプレートリーダー（Biotek Instruments、Winooski、USA）を通して570 nmの波長で検査しました。

結腸直腸癌細胞 (HCT-116) を DAPI で染色し、癌細胞の核 DNA に対する MNP と MENC の影響を視覚化しました。 HCT-116 細胞を CO2 インキュベーター (5%) 内のチャンバー スライドに 37 °C の温度で播種し、一晩付着させました。 次に、細胞を 2 つのグループに分けました。1 つは未処理の対照グループで、もう 1 つは (88.8 μg/0.1 ml) の用量の MNP および MENC で処理しました。 48時間後、両方のグループを氷冷パラホルムアルデヒド(4%)溶液で処理し、次いでPBSで洗浄した。 その後、暗環境下で細胞をDAPIで標識し、30分間保持した。 最後に、細胞を PBS で洗浄し、レーザー共焦点走査顕微鏡 (Zeiss、フランクフルト、ドイツ) を使用して細胞の形態を視覚化しました。

赤血球溶解アッセイは、Shivashankarappa et al.76 に従って実施されました。 分光光度計は、RBC の膜破裂によって放出されるヘモグロビンの量を測定することによって細胞毒性を調べるために利用されました。 成体ウィスターラットから新鮮な血液を採取し、血液凝固を防ぐために採取管に EDTA を加えました。 これを4℃、1500rpmで10分間遠心分離し、WBCおよび血小板を含む白色層を含む血漿を吸引により注意深く除去した。 その後、赤血球ペレットをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、ＰＢＳに再懸濁して体積を９倍にした。 2 つの異なる濃度 (最低値 33 μg/0.1 ml、最高値 267 μg/0.1 ml) の MNP および MENC を RBC 処理に使用し、総量 2 ml になるように PBS を添加しました。 次に、37℃で20分間インキュベートし、続いて2000 rpmで3分間遠心分離しました。 上清を収集し、色の濃度を540 UV可視分光光度計で測定した。 1% SDS をポジティブコントロールとして使用し、PBS をネガティブコントロールとして使用しました。 溶血のパーセントは、次の式に従って計算されました77:

すべての統計分析は、GraphPad Prism ソフトウェア [バージョン 9.0] で実行されました。 対照、MNP、およびMENCからの平均±標準誤差(SEM)を計算した。 ダネットの事後検定による一元配置分散分析 (ANOVA) を使用して、対照群と NP 処置群間の差異を計算しました。 エラーバー ± SEM *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001 対対照。

すべての著者は、出版の検討のために原稿の最終草案を読み、同意しました。

本研究では、超音波化学およびゾルゲル技術を使用して、さまざまな（MFe1.8O4、CoMFe）MNPおよびコアシェル（MFe1.8O4@BTO、CoMFe@BTO、）MENCを調製しました。 XRD 分析により、すべての製品 (MNP および MENC) の純度、および 24 ～ 45 nm の範囲内で評価されたコアシェル MENC の平均結晶子サイズが確認されました。 形態解析 (TEM と SEM の両方) により、さまざまなスピネル フェライト磁気コアで異なる凝集度を持つ凝集した球状粒子が明らかになりました。 コアシェル型 MENC は、物理的および生物学的強化の点で MNP に伴う欠点を克服するように設計されました。 BTOマトリックスでコーティングされた磁気コアは生体適合性があることが証明されました。 さらに、がん治療における MENC の使用には、周囲の健康な組織に損傷を与える可能性がある熱の発生が必要ありません。 磁場の存在下での生理学的変化とは無関係に、制御されたプロトコルで薬物を効率的に放出できます。 また、正常な HEK-293 細胞株および癌性 HCT-116 細胞株に対する (MFe1.8O4、CoMFe) MNP およびコアシェル (MFe1.8O4@BTO、CoMFe@BTO) MECN の生物学的影響を、MTT アッセイおよび DAPI 染色によって評価しました。 。 48 時間の処理後、MTT アッセイの結果は、硬磁性混合フェライト CoMFe (M = Ni、Cu、Mg、Mn、Zn) が抗増殖効果を示したことを示しました。 これは結腸癌細胞 HCT-116 で非常に観察され、正常細胞の刺激とともに CoMnFe の有意な減少が明らかでした。 各CoFe2O4 NCとMnFe2O4は両方の細胞株に対して毒性効果を示し、一方CoMnFe NCは金属の相乗効果と電子構造の違いにより結腸直腸癌細胞に対して選択的な抗癌作用を示しました。 その結果、CoNiFe NC は両方の細胞株に対して非常に有毒な効果を有するため、生物医学用途には推奨されません。 生体適合性 BTO 層による MNP のコーティングは、磁気コアのアポトーシス促進効果を軽減します。 MENC は、コーティングされていない MNP と細胞との直接接触を排除したため、MNP の毒性が軽減されました。 NP の RBC 溶血効果は、非溶血効果から低溶血効果までの範囲に及びます。 この効果はゼータ電位からの表面電荷に起因すると考えられ、CoMnFe は CoFe2O4 や MnFe2O4 と比較して安定で最も低いゼータ電位を持っています。 貝殻の保護効果にも。 異なるインキュベーション時間や濃度での細胞への影響を調査し、MNP と MENC の細胞適合性と発がん性を確認するには、さらなる検査が必要です。 この研究は in vitro で実施および適用されたため、将来の in vivo 研究に適用することが強く推奨されます。 適切な構造、形態、粒子サイズ、表面電荷、変性を最小限に抑え、細胞毒性効果を最小限に抑えた高品質の磁気電気材料を開発することは、抗がん剤および薬物担体にとって厳しい計画です。 したがって、BTO で特定の製剤を使用することは、がんを標的とする有望な戦略です。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この原稿内で利用できます。

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著者らは、イマーム・アブドゥルラフマン・ビン・ファイサル大学（サウジアラビア、ダンマーム）の研究・医療相談研究所（IRMC）が提供するアクセシブルな施設を認めている。

ナノテクノロジー修士プログラム、研究医療相談研究所 (IRMC)、イマーム・アブドゥルラフマン・ビン・ファイサル大学、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

タハニ・M・アルファリード

生物物理学科、研究医療相談研究所 (IRMC)、イマーム アブドゥルラフマン ビン ファイサル大学、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

ヤシン・スリマニ & ムニラ・A・アルメシエール

イマーム・アブドゥルラフマン・ビン・ファイサル大学理学部物理学科、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

ムニラ・A・アルメシエール

ナノ医療研究部門、研究医療相談研究所 (IRMC)、イマーム・アブドゥルラフマン・ビン・ファイサル大学、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

ムハマド・ナワズ & アブドゥルハディ・バイカル

幹細胞部門、研究医療相談研究所 (IRMC)、イマーム・アブドゥルラフマン・ビン・ファイサル大学、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

フィルドス・A・カーン

生物学部、科学大学および研究医療相談研究所 (IRMC)、イマーム アブドゥルラフマン ビン ファイサル大学、私書箱 1982、ダンマーム、31441、サウジアラビア

エブテサム・A・アル・スハイミ

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概念化、YS および MAA。 方法論、YS、MAA、FAK。 正式な分析、TMA 調査、TMA、YS、MAA、FAK、および EAA。 リソース、MAA、YS、FAK。 執筆 - 原案、TMA、YS、MAA、FAK。 執筆 - レビューと編集、YS、MAA、EAA、FAK、AB。 視覚化、TMA、および MN。 監督、MAA、YS、FAK、EAA すべての著者が原稿の最終草案を読み、同意しました。

エブテサム・A・アル・スハイミへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Alfareed, TM、Slimani, Y.、Almessiere, MA 他。 ナノサイズの BaTiO3 コーティングされたスピネル フェライトの生体適合性と結腸直腸の抗がん活性の研究。 Sci Rep 12、14127 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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受信日: 2022 年 5 月 8 日

受理日: 2022 年 8 月 9 日

公開日: 2022 年 8 月 19 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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