臨床放射線写真、ラジオミクス、ディープラーニング機能を使用した、微小乳頭パターンと充実パターンを備えた肺腺癌の比較および融合予測モデル

Jan 25, 2024

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9302 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

深層学習スコア (DL スコア) とラジオミクスの組み合わせスキームが、肺腺癌 (ADC) における微小乳頭/充実 (MPP/SOL) パターンの存在下での術前診断を改善できるかどうかを調査する。手術後に病理学的に肺 ADC が確認された 512 人の患者 514 人の後ろ向きコホートが登録されました。臨床放射線写真モデル (モデル 1) とラジオミクスモデル (モデル 2) は、ロジスティック回帰を使用して開発されました。深層学習モデル (モデル 3) は、深層学習スコア (DL-score) に基づいて構築されました。結合モデル (モデル 4) は、DL スコア、R スコア、および臨床放射線写真変数に基づいていました。これらのモデルのパフォーマンスは、受信者動作特性曲線下面積 (AUC) で評価され、DeLong のテストを内部および外部で使用して比較されました。予測ノモグラムがプロットされ、臨床的有用性が決定曲線で示されました。モデル 1、モデル 2、モデル 3、およびモデル 4 のパフォーマンスは、内部検証セットではそれぞれ 0.848、0.896、0.906、0.921 の AUC、外部検証セットでは 0.700、0.801、0.730、0.827 の AUC によってサポートされました。これらのモデルは、内部検証 (それぞれモデル 4 対モデル 3、P = 0.016、モデル 4 対モデル 1、P = 0.009) および外部検証 (モデル 4 対モデル 2、P = 0.036、モデル 4 対モデル 3) において統計的有意性が存在しました。、P = 0.047、モデル 4 対モデル 1、P = 0.016、それぞれ）。決定曲線分析 (DCA) により、MPP/SOL 構造を伴う肺 ADC を予測するモデル 4 は、モデル 1 およびモデル 3 よりも有益であるが、モデル 2 と同等であることが実証されました。組み合わせたモデルにより、MPP/SOL 構造が存在する場合の術前診断を改善できます。臨床現場における肺 ADC の SOL パターン。

肺がんは世界中のがんによる死亡の主な原因であり、腺がん（ADC）はすべての肺がんのほぼ半分を占めています1。治癒を目的とした手術などの外科的切除は、早期段階の肺 ADC に対する効果的な治療選択肢であることが示されています。しかし、微小乳頭状/固形（MPP/SOL）パターンの腫瘍は、たとえ少量であっても、術後の再発または転移のリスクが高いことが観察されています2、3、4、5。したがって、MPP/SOL パターンを伴う肺 ADC の術前診断は、適切な治療スキームを開発するために重要です。

MPP/SOL パターンによる肺 ADC の術前評価には、さまざまな侵襲的および非侵襲的技術が使用されています。術前スキームをサポートする新しい侵襲的方法 6 は、MPP/SOL パターンを伴う肺 ADC を迅速に診断するために臨床現場で使用されています。 CT ガイド下経皮生検を使用した術前の組織学的検査では、不均一な腫瘍全体を正確に表現することはできません 7。最近、多くの研究で、ラジオミクス技術が、CT イメージングモダリティからの高次元定量的特徴抽出による MPP/SOL パターンに基づいて肺がんを予測するための非侵襲的アプローチであることが実証されています 8、9、10、11、12、13。 Wang et al.10 は、すりガラス状不透明化として表現される肺 ADC の微小乳頭パターンと固体パターンを区別するために、ラジオミクスと深層学習 (RDL) を組み合わせた方法を提案しました。ラジオミクスとディープラーニング（RDL）を組み合わせた手法は、ラジオミクス手法またはディープラーニング単独よりも優れた性能を示し、導出データセットでは 0.913、独立検証データセットでは 0.966 の精度を示しました。 Chen ら 11 は、定量的画像解析とほぼ純粋なラジオミクス値を組み合わせることにより、微小乳頭成分と固体成分の存在が、派生コホートに対して 90.00 ± 0.00% の感度と 77.12 ± 2.67% の特異性で予測できることを発見しました。外部検証コホートの感度と特異度はそれぞれ 95.35%。 He et al.12 は、461 個の肺 ADC における微小乳頭パターンまたは充実パターンの存在を予測するための 4 つのラジオミクスベースのモデルを開発し、一般化線形モデルを使用した内部検証と外部検証の曲線下面積 (AUC) に関して同等の予測性能を達成しました。 (0.74 対 0.70); ナイーブベイズ (0.75 vs.0.72); それぞれ、SVM (サポートベクターマシン) (0.73 vs.0.73) とランダムフォレスト (0.72 vs.0.69) です。 Park ら 13 は、CT ラジオミクス特徴を使用して、肺腺がんの主要なサブタイプに基づく予後グループ (グループ 0: 鱗片状、グループ 1: 腺房/乳頭状、グループ 2: 充実性/微小乳頭状) を区別するためのラジオミクスアプローチを開発し、AUC 0.892 を達成しました。開発セットと検証セットではそれぞれ 0.895 でした。 Gao et al.14 は、半教師あり学習法を適用して微小乳頭腺癌を検出する半教師あり学習フレームワークを提案しました。この半教師あり学習法は、精度 0.775 と再現率 0.896 を達成しており、教師あり学習 (精度は 0.896) よりも優れています。 0.762、再現率0.884）。 Chen ら 15 は、MPP/SOL パターン (MPP/SOL の成分 > 1%) による肺 ADC の予測にディープラーニングを備えた固体減衰成分マスクを組み込む新しいモデルを研究し、AUC 0.91 で術前に手術戦略を最適化しました。相互検証では 0.93、外部検証では 0.93 で、別の 3 つの独立したモデルよりも大幅に優れています。先行する各研究では、独自のデータセットと特別な非侵襲的技術を使用して、微小乳頭状および固形の組織学的パターンを持つ肺 ADC を分類することを試みましたが、ラジオミクスアプローチまたはラジオミクスと深層学習の組み合わせ技術、または MPP/SOL パターンで肺 ADC を検証する臨床アプローチのみを使用していました。。

Xia および Hirsch ら 16、17 は、ステージ I の肺腺癌の浸潤リスクを予測する際の統合スキームのパフォーマンスを向上させるために、臨床データなどの追加データを組み合わせる追加研究を実施することを提案しました。彼らの分析に基づいて、微小乳頭パターンと固体パターンを備えた肺 ADC の術前診断のために、コンピュータで導出されたラジオミクス特徴とディープラーニングを臨床放射線写真変数と組み合わせる新しいスキームを仮説立てました。

このそれぞれのマルチコホート研究は、南京医科大学付属第一病院の治験審査委員会（許可番号：2021-SRFA-238）および南京医科大学付属淮安第一人民病院の治験審査委員会（許可）によって承認された。番号: 2022-0451-01)、それぞれ。また、適用されたすべてのデータソース (人口統計、検査記録、胸部 CT) は以前から利用可能であり、放射線科医による読み取り、モデル開発の前に内部および外部で匿名で分析され、研究 ID を使用して匿名化されていたため、書面によるインフォームドコンセントの要件は免除されました。検証。すべての参加者からインフォームドコンセントを得る必要性は、南京医科大学付属第一病院の治験審査委員会および南京医科大学付属淮安第一人民病院の治験審査委員会によって免除された。すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。

この研究では、2016年4月から2019年10月までに術前評価のためにCTスキャンを受けた2567例をレビューしました。肺ADCのすべての症例は組織学的に証明され、当院のデータベースに記録されました。選択基準は次のとおりでした: (a) 他の癌の既往歴がない。 (b) 胸部手術前に放射線療法または化学療法の既往歴がない。 (c) ADC であることが病理学的に確認され、バリアントサブタイプ (膠質腺癌、粘液癌、致死性腺癌など) が存在しない。 (d) 薄切片 (1.5/1.0 mm) の品質の CT 画像は分析に十分でした。 (e) この研究の臨床データと画像データは医療記録データベースから取得されました。 (f) 腫瘍を有する患者はステージ III A 以下であった。患者は以下の理由のいずれかにより除外された：（a）当施設では術前 CT スキャンが行われていなかった（n = 154）。 (b) 遠位転移 (n = 4)。 (c) スキャン前の放射線および化学療法の病歴 (n = 19)。 (d) 検査中の呼吸アーチファクトによる満足できない画像品質 (n = 60)。 (e) 不十分な臨床検査データ (n = 296)、(f) 低侵襲性腺癌 (n = 648)。

最後に、514 件の肺病変のうち、当施設の 512 人の患者 (男性:女性、228:284、平均年齢 ± 標準偏差 SD、59.3 ± 10.1 歳、範囲 26 ～ 82 歳) で記録されました。このうち、患者 510 人中 2 人に 2 つの病変が検出され、患者 510 人に 1 人が検出されました。派生コホートには 360 件の症例があり、そのうち 134 件が MPP/SOL 陽性、226 件が MPP/SOL 陰性でした。さらに、独立した内部検証コホートとして割り当てられた 154 例は、MPP/SOL 陽性 57 例、MPP/SOL 陰性 97 例で構成されていました。私たちは、TCIA (https://www.cancerimagingarchive.net/) で収集された公開データセットで外部検証のためのデータを検索しようとしましたが、主な理由は、具体的な病理学的結果が不足していたためです。したがって、外部検証コホートとして、別の病院からさらに 101 例（男性：女性、48:53、平均年齢、60.7 ± 9.4 歳、範囲 31 ～ 75 歳）を見つけました。研究のワークフローを図 1 に示します。

私たちの研究のワークフローは、患者の包含と除外の経路と、提案されたモデルのフローチャートを示しています。

病理学者 (著者 #7、病理学的診断の経験が 6 年あります) は、IASLC (国際肺癌研究協会)/ATS によって発表された、現在の 2015 年世界保健機関 (WHO) の肺腫瘍分類に従って、すべての検体を評価しました。 (米国胸部学会)/ERS (欧州呼吸器学会)。肺 ADC の 5 つの組織学的パターンの半定量的評価は、5% 刻みの各腫瘍スライドの成分のパーセンテージに基づいています。組織学的成長パターンと組織学的分類の説明 4,18 によれば、登録症例は次のように割り当てられます。鱗状パターン、腺房パターン、または乳頭状パターンを伴う MPP/SOL 肺 ADC は欠損群に含まれます (MPP/SOL-、 n = 323)。微小乳頭パターンまたは固体パターンおよびその両方を伴う MPP/SOL 肺 ADC は陽性グループに含まれます (MPP/SOL+、n = 191)。病変は、MPP/SOL 陽性 (n = 134) および MPP/SOL なし (n = 226) の派生セットとしてランダムに分類されました。当院の合計 154 病変 (MPP/SOL 陽性/陰性: 57/97) が内部検証セットに割り当てられました。別の病院からの別の 101 例 (MPP/SOL 陽性/陰性: 41/60) が外部検証セットとして特定されました。

画像取得は、64 スライス検出器 (SIEMENS SOMATOM Force、SIEMENS Definition AS+、GE MEDICAL SYSTEMS Revolution) および 128 スライス検出器 (Philips iCT 256) を備えた非拡張 CT スキャナーを使用して当院で行われました。すべてのCTスキャンは、胸部入口から腎臓の縁まで仰臥位で実行されました。すべての画像プロトコルは次のパラメータを共有しました: スライス厚さ、1.5 mm。管電圧、100 ～ 120 kVp。管電流、80 ～ 300 mAs。マトリクスサイズ、256 × 256。視野、252 × 252 mm、ボクセルサイズ、1 × 1 × 1 mm。高解像度アルゴリズムを使用して、1.5/1.0 mm 間隔の薄切片ですべての画像を連続的に再構成しました。別の施設の登録症例は、管電圧 100 ～ 120 kV、管電流 60 ～ 100 mA のスキャナパラメータを使用して、SIEMENS SOMATOM Force 64 列 CT 装置によってスキャンされました。マトリックス、256 × 256; 視野、252 × 252 mm。すべての画像には肺窓 (幅、1500 HU、レベル、600 HU) と縦隔窓 (幅、350 HU、レベル、50 HU) がありました。

CT 画像は 2 人の放射線科医 (胸部画像診断の経験がそれぞれ 3 年と 8 年の著者 #1 と著者 #4) によって独立して評価されました。形態学的特徴を評価するために使用される高解像度 CT (HRCT) 画像 (定性的および定量的)。 2回のデコードにより算出された最大腫瘍直径の硬化/腫瘍直径（C/T）比、密度（純すりガラス、混合すりガラスまたは固体）、辺縁（小葉形成および棘状突起の有無）、肺腫瘍などの形態学的特徴インターフェイス(クリアまたはブラー); 内部症状（空洞、石灰化、ハニカムサイン：欠損または存在）、胸膜タグおよび圧痕（欠損または存在）19、血管の変化（欠損または存在）、気管支との関係（欠損または存在）。「血管の変化」という用語は、腫瘍に隣接する血管の集合の形成として定義され、変化が存在するかどうかを判断するために多平面再構成 (MPR) が使用されました。 Qiang et al.20 によれば、腫瘍と気管支の関係の評価基準は、先細の内腔と中断を伴う病変への気管支の伸長、または縁の気管支の突然の閉塞としての腫瘍と気管支の陽性症状の視覚的評価を含むように変更されました。病変の。クリニックデータには、性別、年齢、喫煙歴、家族歴、および癌胎児性抗原 (CEA) 値、神経特異的エノラーゼ (NSE) 値、サイトケラチンフラグメント 21-1 (CYFRA21-1) 値などの血清バイオマーカーが含まれ、記録および分類されます。それぞれ4.70 ng/ml、16.30 ng/ml、および3.30 ng/mlのレベルに従って。カッパ値とクラス内相関係数 (ICC) を計算して、2 人の著者による放射線医学評価の一貫性を評価しました。

単変量解析を使用して、導出セット上の MPP/SOL 陰性グループと陽性グループ間の差異を決定しました。臨床放射線写真モデルを構築するためにロジスティック回帰分析が採用されました。

ラジオミクスモデルは、関心ボリューム (VOI) セグメンテーション、ラジオミクス特徴抽出、特徴選択、ラジオミクス署名の確立と評価の 4 つのステップを含んで構築されました。 VOI には腫瘍情報全体が含まれます。半自動輪郭形成は、社内ソフトウェア (MULTILABEL; ECNU、上海、中国) を使用して、薄切片 (1.0/1.5 mm) CT 画像で実行されました。病変の VOI の半自動識別は、放射線科医による病変の位置特定に依存しており、その後、半自動セグメンテーション閾値アルゴリズムと CT スキャンの各セクションの描写の手動調整アプローチの協力によって実装され、2 つの主要なステップが含まれます。先行文献で報告されているとおりです15。最初のセグメント化に続いて、周囲の血管、気管支、石灰化を除去するステップが行われます。胸部診断の経験が 3 年ある放射線科医 (著者 #1) と、実験計画を知らされていない経験 8 年の放射線科医 (著者 #4) が画像をレビューし、壊死、石灰化、血管構造などを回避する VOI に注釈を付けました8。画像から真の腫瘍境界を正確に推定できない場合は、胸部 CT 読影で 10 年の経験を持つ別の放射線科医が病変の輪郭を再調査して確認しました。意見の相違は、観察者の調査と総合的な評価によって解決されるでしょう。ラジオミクス特徴抽出の安定性を確保するために、各病変の VOI は 2 人の独立した放射線科医によってそれぞれ 2 回描画されました。放射線科医 (著者 #1) は、3 か月後に研究からランダムに選択した 60 症例の VOI に注釈を付けました。クラス内およびクラス間の相関係数は、セグメント化後に計算されました。 VOI セグメンテーション情報は NII 形式に変換され、続いて Python (3.7.7.3.7.1) 上の FeAture Explorer Pro (FAE Pro、V0. 3.7、https://github.com/salan668/FAE.git) を使用して特徴が抽出されました。 6)21. 画像クリップのプロセスでは、極端なピクセルポイントの影響を除去するために、5% 未満のピクセル値と 95% を超えるピクセル値がそれぞれ 5% と 95% に制御され、抽出された放射線特徴は標準に正規化されています。 f(x) = 1000 ∗ (χ − µχ)/σχ, ここで、µχ と σχ は、それぞれ画像強度の平均値と標準偏差を示します FeAture Explorer Pro で使用される初期設定に関する詳しい説明画像の種類には、元の画像と抽出特徴のカテゴリが含まれます。最終的に、3D 次元領域から抽出された 107 個のラジオミクス特徴のうち、形状特徴 (特徴の数 [ m] = 18)、一次特徴 (m = 14)、およびテクスチャ特徴 (m = 75)。テクスチャ特徴には、24 Gy レベルの同時発生マトリックス (GLCM) 特徴、16 Gy レベルのランレングスマトリックス (GLRLM) 特徴、16 Gy レベルのサイズゾーンマトリックス (GLSZM) 特徴、5 つの近傍グレートーン差分マトリックス (NGTDM) 特徴、14 Gy が含まれます。レベル依存関係マトリックス (GLDM) 機能。観察者間の再現性を評価するために特徴のクラス内相関係数 (ICC) が計算され、ICC > 0.80 の特徴がその後の分析に登録されました。導出セットと内部検証セットは 7:3 の比率で分割されます。微小乳頭と固体の陰性と陽性のサンプルのバランスをとるために、ランダムなケースを繰り返してアップサンプリングします。 L2 ノルムが計算され、各特徴ベクトルで除算されました。次に、特徴ベクトルが単位ベクトルにマッピングされました。各特徴ペアの類似性を調べ、PCC (ピアソン相関係数) 値が 0.99 より大きい場合は 1 つを削除して、特徴空間の次元を削減しました。再帰的特徴除去 (RFE) を使用して、より小さな特徴セットを繰り返し検討することにより、分類子に基づいてラジオミクス特徴を選択しました。分散分析 (ANOVA) を使用して、ラベルに関連する重要な特徴を調査しました。特徴とラベルの間の関係を決定するために計算された、対応する特徴値 (F 値) に従って特徴を並べ替え、最適な統合モデルを構築するために特定の数の特徴を選択しました。モデル内の予測特徴を特定するために、LASSO (最小絶対収縮および選択演算子) によるロジスティック回帰を使用しました。最終的に失われた関数は L1 ノルムで強化され、重みが制限されました。ラジオミクスモデルのハイパーパラメータは、内部検証データセットでのモデルのパフォーマンスに基づいていました。図 S1A ～ E は、自動セグメンテーションプロセス、特徴の再現性分析、特徴の選択、モデル開発を示しています。

ラジオミクスモデルは、ウェーブレット特徴を持たない導出セットで 5 重相互検証を使用する最小絶対収縮および選択演算子 (LASSO) プロシージャから導出されます。

この研究では、深層学習モデルは、「ワイド残差ネットワーク」(WRN) アーキテクチャ 22 に基づく導出セットを使用して開発されました。WRN50 のアーキテクチャは、4 つの最大プーリング層を備えた 50 の畳み込み層で構成されています。 3 × 3 × 64 ピクセルのサイズの 2.5D パッチをニューラルネットワークに入力しました。各パッチは、結節のスライスの最大領域を含むようにトリミングされました。 3 つの隣接するスライスが抽出され、連結されて 3 チャネルパッチが形成されました (図 2A)。胸部画像が入力データとして使用され、深層学習スコア (DL スコア) は、MPP/SOL 陰性または MPP/SOL 陽性サブタイプである確率としてシグモイド関数によって転送されたネットワークの出力です。注釈付きのすべての CT 画像は、入力画像の最終予測層に最も大きな影響を与える領域を示す関心対象領域 (ROI) を示すヒートマップを作成するための入力素材として使用されました 23。データ拡張技術を使用して、導出段階での過剰適合の問題を抑制しました。確率的勾配降下法 (SGD) オプティマイザーを使用して、バイナリのクロスエントロピー損失を使用してネットワークをトレーニングしました。提案されたモデルの品質を評価し、過剰適合および過小適合を回避するために、5 交差検証が使用されました。アルゴリズムの実装には PyTorch (バージョン 1.6.0; https://pytorch.org) が使用されました。勾配加重アクティベーションマッピング (Grad-CAM)15,23 は、解釈可能性を提供するためにコンピュータービジョンの分野で一般的に使用される方法です。この研究では、Grad-CAM を使用して、入力画像データの重要な領域を視覚化しました (図 2B)。値が大きいほど、関連する予測の作成に適した CT 領域を示します。 Grad-CAM アルゴリズムは、PyTorch (バージョン 1.6.0; https://pytorch.org) で構築された深層学習フレームワーク「Strix」(https://github.com/Project-Strix/Strix) によって実装されました。最後の高密度層の出力は深層学習シグネチャであり、DL スコアとしてシグモイド関数を使用して転送され、DL モデルが構築されました。

WRNネットワークのアーキテクチャとMPP/SOL陽性病変のDLスコアの予測診断。 (A) 図示された WRN50 アーキテクチャは、PyTorch (バージョン 1.6.0; http://pytorch.org) によって実施された調査で提示されました。 (B) 左から、最初の列は腫瘍を局所的に示す 3 × 3 × 64 ピクセルのサイズの 2.5D パッチを表し、2 番目の列は活性化ヒートマップを示します。最後の列は、MPP/SOL 陰性/陽性の予測確率、つまり DL スコアの視覚的な参考資料として役立ちます。DL スコアは、(「Strix」(https://github.com) によって生成される腫瘍の各部分の重要性によって観察されます) /プロジェクト-Strix/Strix))。 WRNワイド残留ネットワーク。 DL スコアの深層学習スコア。

ロジスティック回帰分析を実行して、選択された意味のある臨床的特徴、DL スコアおよび R スコアを組み込んでモデル 4 を開発し、導出セットに基づいて結合モデルを構築しました。

図 3 は、臨床放射線写真の特徴の選択、CT 画像のセグメンテーション、ラジオミクスからの特徴の抽出と選択、深層学習ネットワークの構築、結合モデルの構築とモデル分析を含む、私たちの研究に含まれる手順を示しています。

さまざまなモデルの開発ワークフロー。左: 上段。 (A) ラジオミクス解析のステップには、CT 画像のセグメンテーション、FeAture Explorer Pro (FAE Pro、バージョン 0.3.7、https://github.com/salan668/FAE.git) による特徴抽出および選択が含まれます。 (B) 臨床放射線写真モデルの開発 (C) 深層学習モデルは PyTorch (バージョン 1.6.0; http://pytorch.org) によって開発され、DL スコアは (「Strix」(https://github.com) から生成されました) /Project-Strix/Strix)) 右: 上の行; (D) 異なるモデル間の ROC の比較中段; (E) R ソフトウェアの rmda パッケージによってプロットされた DCA 曲線 (The R Founding: http://www .r-project.org; バージョン 4.1.2); 下の行; (F) R ソフトウェアの rms パッケージ、Hosmer-Lemeshow テスト用の ResourceSelection パッケージによって実行されたノモグラムおよびキャリブレーション解析。

受信者動作特性 (ROC) 曲線分析を使用して、独立した内部検証データでモデルのパフォーマンスを内部的に評価しました。予測ノモグラムは、結合モデルに基づくロジスティック回帰に基づいてプロットされました。ノモグラム間の一貫性は、1000 回のリサンプルによるブートストラップによる検量線を使用した Hosmer-Lemeshow 適合度 (GOF) テストで実装されました 24。臨床的有用性は、決定曲線分析、決定曲線と臨床影響曲線の視覚化によって推定されました25。

統計分析は、IBM SPSS ソフトウェア (バージョン 22.0、http://www.ibm.com)、R ソフトウェア (The R Founding: http://www.r-project.org、バージョン 4.1.2)、MedCalc を使用して実行されました。 (バージョン 15.0、ベルギー、マリアケルケ)、Python (3.7.6) 上の PyTorch (バージョン 1.6.0、https://pytorch.org)、および FeAture Explorer Pro (FAE Pro、V0. 3.7)。 R ソフトウェアの rms パッケージはキャリブレーション解析用に、ResourceSelection パッケージは Hosmer-Lemeshow テスト用に、rmda は DCA 曲線解析用に実装されました。深層学習モデルと Grad-CAM の構築には、PyTorch (バージョン 1.6.0; https://pytorch.org) が採用されました。特性は、Student t 検定または Mann-Whitney U 検定 (平均値 ± 標準偏差または中央値 ± 四分位範囲として表される連続パラメーターの場合) およびカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定 (数値として表されるカテゴリ変数の場合) を使用して比較されました。クラス内相関係数 (ICC) 値の基準は、貴重な研究 26 の報告に従って等級付けされています。 0.21～0.40、まあまあ。 0.41 ～ 0.60、中程度。 0.61 ～ 0.80、相当。 0.81～1.00とほぼ完璧に一致。トレーニング手順におけるラジオミクスと深層学習モデルのパフォーマンスを推定するために、5 分割相互検証が採用されました。さらに、これらのモデルの検証のために外部検証セットが実行されました。 AUC 比較は DeLong の検定で処理されました。

補足表 S1 は、導出セットと内部検証セットの間で臨床 X 線撮影特性に統計的に有意な差がなかったことを示しています (P all > 0.05)。

表 1 は、臨床放射線写真、ラジオミクス、および DL スコアの特徴の寄与と、さまざまなモデルにおけるそれらの関連係数を示しています。

2 人の放射線科医間の X 線撮影変数の一貫性分析を表 2 に示します。導出セットおよび内部検証セットにおける MPP/SOL 陽性と MPP/SOL 陰性の間の臨床的および X 線撮影的特徴の比較を表 3 および 4 に示します。導出セットにおけるロジスティック回帰により、MPP/SOL 陽性病変の独立した予測因子には、血清 CEA レベル、最大腫瘍直径、小葉形成および棘状突起が含まれることが明らかになりました。計算式は次のとおりです: (− 1.897) * CEA (≥ 4.70 ng/mL) + 0.053 * 最大腫瘍直径 + (− 1.589) * 小葉形成 + (− 1.378) * 棘状突起 + 1.900。

観察者内 (0.802 ～ 0.999) および観察者間 (0.809 ～ 0.999) の ICC 値を持つ 107 個の特徴が、その後の分析に含まれました。特徴選択には 16 個のラジオミクス特徴 (図 S1C) が含まれ、最終的に 5 つの非ゼロ係数特徴 (図 S1D) が残りました。ラジオミクススコアは次の式で計算されました。

(R スコア) = 0.989*CT_original_firstorder_90Percentile + 3.881* CT_original_firstorder_Mean + 0.261* CT_original_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis + 2.974 * CT_original_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized + (-3.245) * CT_original_sha pe_Surface体積比 + (− 0.0570)。

R スコアは、導出セットの MPP/SOL + グループと MPP/SOL- グループの間に有意な差があり (0.164(0.707,0.382) vs 0.846(0.681,0.913)、p < 0.001)、内部検証でも同じ結果でした。セット (0.127(0.070,0.306) vs 0.829(0.700,0.884)、p < 0.001) および外部検証セット (0.135(0.020,0.825) vs 0.900(0.680,1.000) (図 4A–C)。 R スコアの値は、導出セットからの ROC 分析の Youden インデックスを最大化するために選択された 0.582 です。

MPP/SOL 陽性の肺病変を区別するための R スコアと DL スコアのドット図。ドット図は、派生セット (A)、内部検証セット (B)、および外部検証セット (C) において MPP/SOL 陽性の肺 ADC 患者では R スコアの値が有意に高いことを示しています (p all < 0.001）。 DL スコアの値も、導出セット (D)、内部検証セット (E)、および外部検証セット (F) で MPP/SOL 陽性の肺 ADC 患者で明らかに高くなります (p すべて < 0.001)。 R スコア = ラジオミクススコア。 DL スコア = ディープラーニングスコア。

モデルは DL スコアに基づいて構築されました。導出セットの DL スコア (0.216(0.102,0.421) vs 0.918(0.781,0.942)、p = 0.001) (図 4A、B、p < 0.001) と内部検証セットの DL スコア ((0.197(0.100, 0.400) vs 0.888(0.735,0.938)、p < 0.001)、および外部検証セット ((0.063(0.003,0.432) vs 0.98(0.058,0.998)、p < 0.001) は、MPP 間の DL スコアに有意な統計的有意性を示しました。 /SOL+ および MPP/SOL- グループ (図 4D–F) 導出セットからのカットオフ値は、ROC 分析の Youden 指数を最大化するために選択された 0.656 です。

フィーチャの次元は 107 フィーチャから 16 フィーチャに削減されました。そして、臨床放射線学的変数および導出セットの DL スコアと組み合わせた R スコアとして最終的に計算されたゼロ以外の係数により、血清 CEA (≥ 4.70 ng/ml)、DL スコア、および R スコアが MPP/SOL の独立した予測因子であることが明らかになりました。ロジスティック回帰に基づく陽性病変。計算式 = 3.722*DL スコア + 2.405*R スコア + 1.966*血清 CEA レベル (≥ 4.70 ng/ml) + (− 4.173)。

表 5 は、導出セット、内部検証セット、および外部検証セットにおけるさまざまなモデルの AUC (95%CI)、精度、感度、特異度、PPV および NPV を示しています。導出、内部検証、および外部検証セットに関連する ROC 曲線と AUC 値の比較を図 5A ～ C に示します。内部検証データセットでは、表 5 は 3 つの特徴に基づくモデル 4 が最大の AUC を持っていることを示しました。 AUC と精度は、それぞれ 0.921 (95% CI 0.866 ~ 0.958) と 84.7% に達する可能性があります。内部的には、結合モデル (モデル 4) は 91.2% の感度を示しました。 83.5%の特異性。 PPV 76.5%。 NPV は 94.2% です。また、外部検証では感度 83.9%、特異度 70.0% を達成しました。 PPVは65.4%。 NPV は 85.7% です。 MPP/SOL 陰性と陽性を分類するための臨床放射線写真モデルは、内部および外部検証セットで 80.9% および 72.3% の精度を得ました。ラジオミクスモデルと DL モデルは、それぞれ 88.3% と 85.7% の精度で実行されました。 DeLong のテストを実行して、内部および外部の検証および導出データセットのさまざまなモデルの AUC 間の差異を分析しました。表 6 は、内部検証セットにおけるモデル 4 とモデル 3 (p = 0.022)、モデル 4 とモデル 1 (p = 0.010) の間の有意な差を示しているだけです。外部的には、組み合わせモデル (0.827、95% CI 0.739 ～ 0.895) の診断性能は、ラジオミクスモデル (0.801、95% CI 0.710 ～ 0.874) (P = 0.047)、DL モデル (0.730、95% CI) の診断性能よりも高かった。 0.633–0.814) (P = 0.036) および臨床放射線写真モデル (0.700、95%CI 0.601–0.787) (P = 0.016)。 DL モデルは、内部的にも外部的にもラジオミクスモデルと同等の予測パフォーマンスを示しました。ただし、ラジオミクスおよび DL モデルの AUC は臨床放射線写真モデルの AUC よりも優れていますが、内部検証セットにおけるモデル 3 とモデル 1 (AUC: 0.887 対 0.848、p = 0.257) およびモデル 2 の間で有意な統計的差異はなかったことに注意してください。およびモデル 1 (AUC: 0.906 vs 0.848、p = 0.063)、これは外部検証で同時に発生しました((それぞれ P = 0.074、P = 0.649)。統合モデル 4 でさえ、より高い AUC (0.929、95%CI:他の 3 つのモデルよりも導出セットでは 0.897 ～ 0.954)、内部検証セットでは AUC (0.921、95% CI 0.866 ～ 0.958) であり、モデル 2 (AUC 0.921 対 0.906、P =内部的には 0.360)、外部的にモデル 1 およびモデル 3 と比較した場合、モデル 4 (AUC 0.827、95%CI:0.739-0.895) も同じ診断有効性を獲得しました。さらに、ラジオミクスとディープラーニングにおける 5 交差検証の AUC も同様でした。トレーニング手順はそれぞれ 0.907 (95% CI 0.8938 ～ 0.9223) および 0.899 (95% CI 0.859 ～ 0.918) でした。

5 つの異なるモデルの ROC 曲線と AUC の比較。左から右へ: それぞれ導出 (A)、内部検証データセット (B)、および外部検証 (C) における ROC 曲線と AUC の比較。 3 つのデータセットの ROC 曲線は、DL スコアベースおよびラジオミクス特徴ベースのスキームが臨床放射線写真モデルのパフォーマンスを向上できる傾向を示しました。 DL スコアベースのスキームとラジオミクス特徴ベースのスキーム (モデル 3 とモデル 2) を比較すると、DL モデルが導出セット (0.906 対 0.896) においてのみラジオミクスモデルより優れていることが示されました。結合スキームとの比較では、モデル 4 は、モデル 3 およびモデル 1 よりも適度に高いパフォーマンス (それぞれ、導出セットで AUC = 0.929、内部検証セットで AUC = 0.921、外部検証セットで AUC = 0.827) をもたらしました。

予測ノモグラムは、臨床モデルに有意な増分性能を追加する組み合わせモデルに基づくロジスティック回帰に基づいてプロットされました (図 6A)。ノモグラムの良好なキャリブレーションは、導出、内部検証セット (図 6B) および外部検証セット (図 6B) の両方で裏付けられ、導出、内部検証セットおよび外部検証セットの p 値が 0.921、0.339、および 0.205 で良好なキャリブレーションを示しました。ホズマーとレメショーの適合度 (GOF) テストでそれぞれ。

結合モデルに基づいたノモグラムと検量線。 (A) 結合モデルに基づくノモグラムは導出セットで開発されました。また、R スコア、DL スコア、および CEA は、R ソフトウェアの rms パッケージによって組み込まれました。 (B) 結合モデルの検量線は、導出セット (Hosmer-Lemeshow 検定、P = 0.921)、内部検証セット (0.309)、および外部検証セット (P = 0.205) における予測確率と実際の発生との間の良好な一致を示しました。

決定曲線分析 (DCA) により、MPP/SOL が閾値確率 (5 -80%)、内部検証セットのラジオミクスモデルと同等の優れた純利益が得られます (図 7A)。患者の閾値確率が (48 ～ 52%) および (56 ～ 88%) の範囲にある場合、陽性病変の予測に使用される複合モデルは、DL モデルおよび臨床放射線写真モデルよりも有益です (図 7B)。臨床影響曲線 (図 S2A、B) は、各リスクしきい値で高リスクと判定される推定人数を示し、真陽性症例の割合を視覚的に示します 24。

さまざまなモデルの決定曲線分析。さまざまなモデルの DCA は、内部検証セット (A) および外部検証セット (B) における有害事象のさまざまな確率しきい値での予測モデルに従う利点を示しています。 Y 軸は純利益を示し、X 軸は MPP/SOL 陽性である確率のさまざまなしきい値を表します。黒い線と灰色は、それぞれ MPP/SOL 陽性の患者はいない、すべての患者が MPP/SOL 陽性であるという仮定を表します。

現在までに、MPP/SOL パターンによる肺 ADC を評価するための侵襲的術前モデルが多くの研究で開発されてきました。私たちの研究は、臨床的、定量的ラジオミクス特徴とDLスコアベースのスキームモデルを別々に、または組み合わせて使用して肺ADCの表現型を解読することにより、以前の研究7、8、9、10、27、28を拡張し、臨床的、ラジオミクスを組み込んだ統合戦略かどうかを判断することを試みました。、および DL スコアの特徴を使用して、より効果的な外科的アプローチまたはその後の治療計画のために MPP/SOL パターンを持つ肺 ADC を識別することができます。提案された組み合わせモデルは、内部検証および外部検証においてそれぞれ感度 91.2% および 83.9%、精度 84.7%、75.2%、AUC 0.921 および 0.827 であり、ディープラーニングおよび臨床放射線写真モデル単独よりも大幅に優れていました (P < 0.05)。。

まず、625 個の肺 ADC (内部データセット: 外部データセット; 514:101) からの臨床、画像、および組織病理学的プロファイリングデータを使用して、MPP/SOL パターンの有無にかかわらず肺 ADC を分類するための臨床放射線写真モデル (モデル 1) を開発しました。小葉形成、棘状突起、腫瘍の最大直径などの形態学的 CT 特徴はすべて、MPP/SOL 陰性と陽性の鑑別診断に寄与します。私たちの研究では、肺 ADC で観察される小葉形成、棘状突起、最大腫瘍直径が大きいほど、その病変が MPP/SOL パターンを持つ肺 ADC である可能性が高いことが明らかになりました。これは、Park らの研究結果と比較的一致しています 13。固形優勢な腺癌は棘状形成または分葉状形成を示す可能性が高く、これは登録バイアスによって説明できる可能性があります。血清バイオマーカーなどの臨床的特徴、特に血清 CEA レベルは肺腺癌の血液に基づく診断に有用であると広く考えられています 29。この結果は、異常な血清CEAレベルは、MPP/SOL陰性の場合よりもMPP/SOL陽性の肺ADCでより蔓延していることを示しているが、今後さらなる研究でそれを確認するためにより多くのサンプルが必要である。いくつかの研究 11,15 は、肺 ADC、特に部分充実性結節における浸潤性組織学的病変の主な形態学的予測因子として C/T 比の測定に焦点を当てています。私たちの研究で計算された C/T 比は、導出セットと内部検証セットにおいて統計的有意性を示しませんでした。機械操作を利用してデータセットをランダムに配布しようとした場合でも、さまざまな密度の結節のサンプルサイズが制限されていることが原因である可能性があります。 Chen ら 15 は、AUC 0.850 の MPP/SOL を使用した肺 ADC の C/T 比識別能を調査しました。これはラジオミクスモデルの検出能力と同等です。 C/T 比のパフォーマンスの結果に関しては、患者選択のバイアスが理由であると考えられました。つまり、MPP/SOL を伴う肺 ADC の場合は、主に部分固体密度を特徴とする別の肺 ADC パターンよりも相対的に少ないということです。

次に、DL モデル (モデル 3) とラジオミクスモデル (モデル 2) を個別に使用して構築されたモデルを比較したところ、モデル 3 は同等のパフォーマンスを示しました (P = 0.320)。 DL モデルは、MPP/SOL パターンで肺 ADC を分類するために実行可能であると結論付けられました。ただし、モデル 3 の分類パフォーマンスは、検証セットではモデル 2 の分類パフォーマンスより劣っていましたが (AUC 0.906 vs 0.887)、導出セットでは優れていました (AUC 0.906 vs 0.896)。これは、導出プロセス中に過学習が発生した可能性があることを示唆しています 14。また、以前の研究 30 では、暗黙的な特徴量エンジニアリングまたはモデリングから得られる深層学習の結果の不透明性により、臨床現場での応用が若干困難になることが指摘されています。対照的に、標準化されたラジオミクスプロセス、腫瘍セグメンテーションのプラットフォーム、およびモデル開発を考慮すると、ラジオミクス機能はより実現可能である可能性があります31。

周知のとおり、ラジオミクスの特徴を R スコア値に組み合わせると、分析フローを簡素化できます。最後に、肺 ADC サブタイプ識別の予測力と臨床的関連性を決定するための組み合わせモデルを確立するために、R スコアと DL スコアを選択した臨床所見と組み合わせることを試みました。モデル 4 は肺 ADC 患者の MPP/SOL パターンの術前診断において最高のパフォーマンスを示し、内部検証セットの AUC (0.921) はモデル 3 およびモデル 1 を上回っていましたが、モデル 2 と比較して中途半端にまともな結果を達成したことがわかりました。我々は、ラジオミクスモデルには予測に十分なシグネチャがあり、変数を追加しても識別能力が大幅に向上することはないと仮説を立てました。モデル 2 は、内部検証および導出データセットで高レベルの精度 (88.3%、84.7%) を獲得し、モデル 3 (84.1%、85.7%) およびモデル 4 (84.7%、86.1%) よりわずかに高くなりました。ただし、外部的に比較すると、モード 4 はモデル 3 (75.2%) と同等の精度を示し、モデル 2 (74.3%) よりわずかに高くなります。この現象の最も可能性の高い説明は、サンプルが不十分であり、深層学習ネットワーク導出プロセス中の人間の介入であると考えられます29。結合モデルは、外部検証セットにおける別の 3 つのモデル単独よりも優れています (P all < 0.05)。この結果は、肺 ADC における DL モデルと関連する融合モデルの分類パフォーマンスを間接的に反映しており、深層学習モデルのデータ処理中の過剰適合問題の影響を受ける可能性があると仮説を立てました。私たちの研究は、CTベースのラジオミクスとDLスコアを臨床的意味と組み合わせることが、MPP/SOLパターンを伴う肺ADCの術前診断の別の方法であることを実証していますが、Rスコア、DLスコア、臨床的特徴を組み合わせるのは賢明ではない可能性があります。したがって、さまざまな種類の機能を融合するための新しい融合手法のさらなる研究開発を行う必要があります。

いくつかの研究 33,34 で報告されている、さまざまな CT 装置の有用性によるバッチ効果の問題に関しては、Qu らの研究 34 から恩恵を受けており、まず、選択されたラジオミクス特徴に関する主成分分析 (PCA) に取り組み、バッチ効果。結果は、異なる CT スキャナーによって取得されたデータ間で有意なバッチ効果が観察されないことを明らかにしました (図 S3 を参照)。その結果、ComBat などの統計的調和手法はその後データを調整するために実装されませんでした。

この研究には次のような制限があります。まず、情報融合戦略と同様に、深層学習メカニズムの不透明な性質が論争の原因となる可能性があります28。第二に、調査ではMPPとSOLの構造の構成要素に十分な注意を払っていなかったため、複数のサブタイプを持つ肺ADCは、特定のサブタイプの情報ではなくハイブリッドサブタイプの典型的な情報を所有している可能性があり、そのためサブタイプの識別能力が制限され、何らかの選択肢が生じます15。バイアス。モデルのパフォーマンスを内部および外部で検証しましたが、MPP/SOL パターンによる肺 ADC の予測に関して、臨床放射線写真モデル、ラジオミクスモデル、および DL モデルのパフォーマンスは類似しており、これらを確認するには、より大規模な将来予測データセットが緊急に必要になる可能性があります。モデルのパフォーマンス30. 肺 ADC サブタイプ検出に対する深層学習の影響を確認するには、追加のサンプルとミックスアップ、カットアウト、カットミックスなどのデータ処理方法が必要です 32。最後に、再現可能なセグメンテーション、手動による輪郭決定の精度 35 などの人為的機能は、結果が初期セグメンテーションの変動に応じて変化します。したがって、より代表的なデータの収集、より実現可能な画像視覚化プラットフォームの検索、画像セグメンテーションのための他のアルゴリズムの試みなど、追加の作業が必要であり、ウェーブレット機能などのさらなる機能についてさらに議論する必要があります。

要約すると、MPP / SOL構造を備えた肺ADCを区別するために、DLスコア、Rスコア、および臨床放射線写真の特徴に基づいた複合モデルを確立しました。臨床放射線写真、ラジオミクス特徴、DL スコアベースのスキームモデルを個別に比較した場合、新しい結合モデルは臨床放射線特徴と深層学習モデルの分類パフォーマンスを強化しました。したがって、組み合わせたモデルは、放射線科医が肺 ADC と MPP/SOL パターンを区別するのに役立つ可能性があります。この結果は、さらなる研究で証明されることがまだ保証されています。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究は、南京医科大学第一付属病院放射線科の支援を受けました。著者らは、この論文執筆のすべての段階で貴重な指導を与えてくださった、価値があり、責任感があり、機知に富んだ学者であるメイ・ユアン博士に感謝しています。さらに、この論文を改善するための有益なフィードバックをくださった副編集者と査読者に感謝いたします。

これらの著者は同様に貢献しました: Fen Wang、Cheng-Long Wang、Hai Xu、および Mei Yuan。

南京医科大学付属淮安第一人民病院、医療画像センター部門、No. 1 Huanghe West Road、Huaian、223300、中国

フェン・ワン

放射線科、南京医科大学第一附属病院、300 GuangZhou Road、南京、210029、中国

Teng Zhang、Yan Zhong、Tong-Fu Yu、Hai Xu、Mei Yuan

上海磁気共鳴重点実験室、華東師範大学、上海、200062、中国

チェンロン・ワン、インチャオ・イー、グアン・ヤン

江蘇省官立病院放射線科、南京、210024、中国

ジア・ジア・ジュウ

南京医科大学第一附属病院病理学部、南京、210029、中国

ハイリー

江蘇省南京医科大学第一附属病院放射線科、300、広州路、南京、210029、中国

ハイ・シュウ＆メイ・ユアン

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FW & C.-LW: 構想とデザイン、データ取得、最初の原稿草稿の執筆、原稿の修正、出版予定のバージョンの最終承認、正確性に関連して疑問が生じた場合、作業のあらゆる側面について責任を負うことに同意します。または誠実さ。 C.-LW、Y.-QY、GY および FW: 構想と設計、データ収集、データ分析、データの解釈、原稿の改訂、出版予定のバージョンの最終承認。正確性または完全性に関連して疑問が生じた場合に機能します。 J.-JZ、YZ、TZ、HL、Y.-QY、GY、HX & MY: 構想とデザイン、データ取得、原稿の改訂、出版予定のバージョンの最終承認、すべての側面について責任を負うことに同意します。作品の正確性または完全性に関して疑問が生じた場合は、作品を削除します。 T.-FY、HX、MY: 構想と設計、データ取得、データ分析、データの解釈、原稿の改訂、出版予定のバージョンの最終承認、関連する質問が生じた場合、作業のあらゆる側面について責任を負うことに同意します。その正確性または完全性に対して。

Hai Xu または Mei Yuan との通信。

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転載と許可

王 F.、王 CL.、Yi、YQ. 他。臨床放射線写真、ラジオミクス、ディープラーニング機能を使用した、微小乳頭パターンと充実パターンを備えた肺腺癌の比較および融合予測モデル。 Sci Rep 13、9302 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-36409-5

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受信日: 2022 年 10 月 12 日

受理日: 2023 年 6 月 2 日

公開日: 2023 年 6 月 8 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36409-5

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